Síndrome de Angelman (Lábio leporino) , Fenda Palatina e Síndrome de Goodpasture

Síndrome de Angelman

A síndrome de Angelman foi descrita em 1965 por Harry Angelman, que verificou a existência do distúrbio em crianças com retardamento mental grave e crises de riso. Caracteriza-se clinicamente por baixo tônus muscular (hipotonia), atraso no desenvolvimento neuropsicomotor (demora para começar a sentar, engatinhar, caminhar e falar), retardamento mental grave, ausência de fala e convulsões.

Fisicamente, os portadores da síndrome têm boca grande, queixo proeminente, dentes espaçados e língua protusa. A forma de caminhar é típica: os passos são largos e o andar ocorre aos trancos (espasmódicos), com os braços flexionados e as mãos caídas. A criança começa a andar somente por volta dos 3 ou 4 anos de idade. Algumas podem apresentar distúrbios de sono, hiperatividade, comportamento agressivo e cor da pele mais clara que a dos pais (hipopigmentação).

Incidência

A incidência da síndrome de Angelman é estimada em um caso a cada 20 mil indivíduos. Entretanto, há relatos de pacientes que apresentam quadro clínico moderado, com características comportamentais mais sutis. Como esses portadores possivelmente não são diagnosticados, o índice de ocorrência do distúrbio pode estar subestimado.

Causas

A síndrome de Angelman é decorrente de uma falha genética no cromossomo 15. Neste caso, porém, o problema é causado pela ausência de uma região de origem materna, denominada SPW/AS, nesse cromossomo. Como resultado, há perda da expressão de determinada informação genética que é transmitida pela mãe, e não pelo pai.

Diagnóstico

A confirmação do diagnóstico da síndrome de Angelman é feita por teste clínico e genético. Este último baseia-se em estudos de DNA, que identificam a ausência da contribuição materna na região SPW/SA do cromossomo 15. As técnicas usadas permitem detectar 85% dos casos.

Deve-se investigar a presença da síndrome de Angelman em crianças com atraso no desenvolvimento neuropsicomotor de causa desconhecida. Além disso, a combinação de características faciais, grave retardamento mental, ataxia, convulsão e o semblante feliz sugere o diagnóstico da doença, que é confirmado por estudos moleculares.

Em geral, a síndrome passa desapercebida no primeiro ano de vida e é reconhecida por volta dos 3 ou 4 anos. Alguns sintomas, como convulsões, crises de risadas, boca grande, queixo proeminente e andar descoordenado tornam-se mais evidentes após os 2 anos. Outros sinais, como face assimétrica e escoliose, costumam aparecer somente na puberdade.

Fármacos utilizados no tratamento

Não há cura para a Síndrome de Angelman, mas, há alguns tratamentos para os seus sintomas. A epilepsia pode ser controlada através do uso de medicação:

A carbamazepina (que tem o nome comercial de Tegretol) é um dos mais usados no mundo para controlar crises parciais de epilepsia. O preço do produto comercial é R$ 8,29. Os laboratórios Biosintética, Eurofarma e Knoll produzem genérico com este princípio ativo. O preço médio do genérico é de R$ 6,95.

Já o fenobarbital e a fenitoína, por terem preços baixos no comércio, não são produzidos como genéricos pelos laboratórios particulares. As marcas, Gardenal (fenobarbital) e Hidantal (fenitoína) são vendidas, respectivamente, por R$ 2,81 e R$ 4,07. O produto comercial, Neurotin, vende cerca de 116 mil unidades por ano no Brasil, movimentando aproximadamente US$ 2,5 milhões, segundo dados da Biosintética. O medicamento de marca custa R$ 60,40, enquanto o genérico sai por R$ 41,53.

A fisioterapia é uma aliada importante para estimular as articulações prevenindo sua rigidez. Terapia ocupacional ajuda a melhorar a motricidade fina e controlar a conduta motoro-bucal. Terapias de comunicação e fonaudiologia também são essenciais para se trabalhar a fala. A hidroterapia e musicoterapia também são muito utilizados na melhoria dos sintomas desta síndrome. 

Lábio leporino / Fenda Palatina

Introdução

As fissuras lábio-palatais são anomalias congênitas e integram dois grupos distintos de nosologias, do ponto de vista etiológico, a saber:

- Fissura de lábio (unilateral ou bilateral) ou fissura lábio-palatino, resultantes da falta de fusão dos processos nasais da proeminência frontal com o processo maxilar na sétima semana de desenvolvimento embrionário.

- Fissura palatina, resultante da falta de fusão, na linha mediana, dos processos bilaterais independentes do maxilar por volta da décima segunda semana de vida intra-uterina.

Estudo epidemiológico realizado por Fogh-Andersen em 1942, citado por Saxén, verificou que descendentes de portadores de fissura de lábio ou lábio-palatino apresentavam freqüência maior deste tipo de fissura; por outro lado, descendentes de portadores de fissura palatina apresentavam ocorrência maior de fissura palatina. Outro estudo observou que a hereditariedade poderia desempenhar papel importante no aparecimento da fissura de lábio ou lábio-palatino, enquanto fatores ambientais deveriam ser analisados no estudo da fissura palatina. A maioria dos casos de fissura têm padrão de herança multifatorial, estando uma minoria relacionada a um gene mutante específico, aberração cromossômica ou agentes ambientais específicos.

Estudos das possíveis associações do aparecimento de fissura em relação ao peso ao nascer^, idade gestacional, ingestão de drogas nos primeiros meses de gestação e variação sazonal procuraram contribuir para o entendimento do desenvolvimento facial para se detectar o aparecimento da fissura.

O presente estudo usa abordagem caso-controle para investigar fatores de risco em relação ao aparecimento de fissura. Estudou-se a possível associação entre fissuras orais e as variáveis: morar na zona rural (nos 4 primeiros meses de gestação), exposição à poluição(nos 4 primeiros meses de gestação), aplicação de pesticida e/ou herbicida na lavoura pelos pais, história de parentesco entre os pais, história familiar de fissura, história de epilepsia nos pais, história de hanseníase nos pais, ocorrência de doenças na mãe (rubéola, hipertensão, convulsão e diabetes - nos 4 primeiros meses de gestação), ingestão de medicamentos pela mãe (anti-inflamatórios, anti-eméticos, anticonvulsivantes, anti-hipertensivos, anti-alérgicos, anovulatórios, complexos vitamínicos, analgésicos e antibióticos - nos quatro primeiros meses de gestação), exposição da mãe a raio-X (nos 4 primeiros meses de gestação) ou exposição dos pais a raio-X (um ano antes da gestação da mãe), ocorrência do consumo de bebida alcoólica pela mãe e hábito de fumar dos pais.

Material e Método

Realizou-se um estudo caso-controle, com 450 casos e 450 controles. Foi considerado "caso" o portador de fissura labial ou labio-palatina e de fissura palatina, sem malformações associadas. Tomou-se para "controle" o não-portador de quaisquer anomalias, sendo casos e controles crianças menores de um ano. A fonte dos casos foi o Hospital de Pesquisa e Reabilitação de Lesões Lábio-Palatais de Bauru-SP e a fonte de controles incluiu hospitais e maternidades das cidades de Bauru, Araraquara e São Paulo, no Estado de São Paulo, e de Londrina, no Estado do Paraná.

As informações relativas às variáveis de análise foram obtidas por entrevistas junto às mães dos casos e controles, usando formulário estruturado pré-codificado. Considerando que as condições especiais para este tipo de problema de saúde levaram à escolha de casos num local e de controles em diferentes cidades e que a origem de vários casos era o Município de São Paulo, adotou-se "a mãe morar em São Paulo" como possível fator de modificação de efeito.

Uma primeira etapa foi estudar univariadamente os fatores de risco; para cada variável de análise construiu-se uma tabela 2 x 2 e estudou-se a respectiva razão dos "odds" (RR) como indicador da associação caso/exposição. A significância estatística foi avaliada, adotando-se o nível de 5 % para tomada de decisão e subseqüente entrada na análise multivariada.

Foram selecionadas para comporem, em seguida, a análise multivariada as variáveis que satisfizessem os seguintes critérios:

- associação com significância estatística;

- RR > 2 (ou RR < 0,5), independentemente da significância estatística;

- RR em sentidos opostos, segundo local de moradia da mãe.

O modelo de análise multivariada foi o de regressão logística não-condicional. Obtiveram-se as estimativas (RR), ajustadas para variáveis de confusão, por ponto e por intervalo de 95% de confiança, das razões de prevalência ao nascer, utilizando-se o programa MULTLR. Estas razões de prevalência indicam que a presença do respectivo fator é um risco em relação ao aparecimento de fissura.

Decidiu-se analisar os dois tipos de fissura em separado, usando-se os mesmos controles.

Resultados e Discussão

Entre os 450 controles e 450 casos estudados, 354 (78,6%) apresentavam fissura labial ou lábio-palatina e 96 (21,3 %) fissura palatina. Esse achado vai ao encontro da maioria de trabalhos realizados, em que o tipo de fissura prevalente é a fissura labial ou labio-palatina, com exceção de pesquisa entre finlandeses.

Quanto à distribuição por sexo, verificou-se predomínio do sexo masculino entre portadores de fissura labial ou lábio-palatina, sendo que a fissura palatina é mais prevalente no sexo feminino, já tendo sido observado esse comportamento em vários trabalhos.

Tratamento

Não existem fármacos especializados para o tratamento. A única forma de “cura” desta doença é através de cirurgia.

Síndrome de Goodpasture

A síndrome de Goodpasture é uma patologia mediada pelo sistema imunológico, na qual auto-anticorpos contra a cadeia a 3 (IV) do colágeno tipo IV se ligam à membrana basal, alveolar e glomerular, causando glomerulonefrite progressiva e hemorragia pulmonar. Descrita inicialmente como uma síndrome pulmão-rim, em 1919 por Goodpasture, o epônimo foi primeiramente utilizado por Stanton e Tange em 1958. A presença de auto-anticorpos apresentando depósito linear foi demonstrada nos anos 60.

O mecanismo de injúria renal e pulmonar é complexo. No rim, os anticorpos se ligam à membrana basal, ativam a cascata do complemento e de proteases, tal ativação provoca ruptura da barreira glomerular e da cápsula de Bowman, causando proteinúria, hematúria e facilitando a formação de crescentes. O setor celular com os linfócitos T CD4 e CD8+, macrófagos e neutrófilos participam da agressão produzindo, entre outros, interleucina 12 e interferon g que medeiam a formação de crescentes⁴.

A doença apresenta maior prevalência na população branca, com distribuição etária bimodal, com maior freqüência aos 30 e aos 60 anos. Grande parte dos pacientes apresenta combinação de glomerulonefrite rapidamente progressiva e hemorragia alveolar, podendo em 30% a 40% dos casos exibir acometimento renal isolado caracterizado por hematúria, proteinúria leve a moderada, ou mesmo insuficiência renal aguda. O acometimento pulmonar é mais comum em homens jovens, manifesta-se clinicamente por dispnéia e tosse, com ou sem hemoptise. A presença de infiltrado alveolar ao raio-X simples de tórax pode acompanhar o caso, porém é pouco específico. Anticorpos anticitoplasma de neutrófilo (Anca) estão presentes em 30% dos pacientes com doença antimembrana basal⁵.

Ao contrário de outras vasculites Anca positiva, histologicamente o padrão da doença é tipicamente monofásico, com lesões glomerulares de estadio de evolução semelhante⁶. No exame de imunofluorescência quase todos os pacientes apresentam depósitos lineares de IgG na membrana basal, C3 e, ocasionalmente, IgA e IgM.

Tratamento

A doença não tratada geralmente apresenta um prognóstico ruim. A introdução do tratamento combinado de plasmaferese (remoção de anticorpos patogênicos), agentes alquilantes tais como a ciclofosfamida (prevenção de síntese de novos anticorpos) e corticoterapia (ação antinflamatória) revolucionaram a evolução da doença.

Dosagem sérica de anticorpo antimembrana basal: Resultado de 7,0 EU/mL (valores < 5,0 negativo; 5,1 – 14,9 limítrofe; >15,0 positivo) *Observando-se que tal dosagem foi realizada após o início da imunossupressão.

O prognóstico na apresentação do quadro clinico é pior se há oligúria, fibrose renal avançada ou mais que 50% de crescentes na biópsia renal. Nível elevado de creatinina (creatinina pré-tratamento > 6,6 mg/dl) ou necessidade de diálise também se associam com pior evolução. A sobrevida em um ano é cerca de 75% a 90%.

Pacientes com doença renal terminal que apresentam hemoptise devem ser tratados. O quadro pulmonar é, freqüentemente, responsivo a plasmaferese. A presença de hemorragia alveolar é indicação formal de tratamento intensivo, a despeito da severidade do acometimento renal. 

POSTADO POR:

GABRIELA DE SOUZA MARQUES

Referências Bibliográficas

Leonor de Castro Monteiro Loffredo^I; José Maria Pacheco de Souza^II; João Yunes^II; José Alberto de Souza Freitas^III; Wilza Carla Spiri^II .  Fissuras lábio-palatais: estudo caso-controle. Rev. Saúde Pública vol.28 no.3 São Paulo June 1994. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-89101994000300009.  Acesso em : 20  maio  2011                                    .

Cintia Fridman. síndrome de Angelman . Departamento de Medicina Legal, Ética Médica e Medicina Social e do Trabalho na FMUSP Laboratório de Neurociências do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da FMUSP (LIM-27). Disponível em: http://www.neurociencias.org.br/pt/566/sindrome-de-angelman/ . Acesso em: 02 maio 2011

Carlos Alberto Balda; Marcello Fabiano de Franco; Andrei Alkmim Teixeira; Erika Ferraz Helena Mendonça . Síndrome de anticorpo antimembrana basal. Rev. Assoc. Med. Bras. vol.50 no.1 São Paulo  2004. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0104-42302004000100027&script=sci_arttext. Acesso em: 01 maio 2011